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    甲状腺癌内科治疗前沿

    来源:海南省医学会内分泌专业委员会 发表时间:2015-01-28

    来源:中国医学论坛报

    作者:关海霞

    中国医科大学附属第一医院内分泌科中国医科大学内分泌研究所辽宁省内分泌疾病重点实验室

    分化型甲状腺癌(DTC

    TSH抑制治疗的理性之路

    对促甲状腺激素(TSH)抑制治疗的理解,从早期临床观察总结,到思考设定靶目标值,到分析治疗副作用的风险,再到提出建立双风险评估体系,是逐渐深入的循证医学过程,也是DTC诊治理念进步的体现。在临床实践中,精细化管理TSH抑制治疗仍存在一些难点、也是本领域研究的热点。

    获得我国人群的循证资料

    目前TSH抑制治疗循证证据均来自国外,原因主要有:既往我国对DTC的诊治认识欠充分、管理欠规范;缺乏记录完整的临床数据和随访资料;DTC诊治多学科合作程度(尤其是内科/内分泌科参与度)低。因此,首先应倡导在我国DTC患者人群中积极开展相关研究,包括但不限于以下几点。调查基线资料,如我国DTC患者TSH抑制治疗实施比例、医患心理靶目标等。开展回顾性研究,收集相对完整的数据,分析获益人群和副作用等。开展前瞻性队列研究,精心设计、认真积累、长期随访,为TSH抑制治疗精细化管理提供高质量循证证据。这需要多中心联手、多学科合作,虽非易事,但重要性、迫切性显而易见。

    TSH抑制的目标值究竟几何

    回顾TSH抑制治疗的发展史,早期倡导的是应用超生理剂量的甲状腺激素,将TSH降至正常值以下、甚至检测不出,这种抑制是以正常下限为参照。而随着对抑制治疗认识的不断深入,如今已经摒弃了所有DTC患者均要极度抑制TSH的观念,在国内外指南的推荐中,部分患者TSH抑制的靶目标值已在TSH正常参考范围之内,即这种抑制是以某个特定的TSH为参照。于是,这个特定的TSH的界定就非常重要。鉴于DTC的肿瘤特性,界定这个特定TSH值时,与预后改善的相关性是重点关注所在。从上世纪90年代开始,一系列针对TSH抑制目标的研究陆续开展。目前对TSH抑制治疗的目标仍无法达成一致,在未来相当一段时间内仍将是研究热点。

    分子标志物能否参与抑制治疗的决策

    TSH抑制治疗的获益以患者预后改善为标志。若能通过某些临床信息或指标预测哪些DTC患者能从不同程度的TSH抑制治疗中获益,将真正实现TSH抑制治疗的个体化、精细化管理,并有效降低治疗相关风险。近年来,探讨分子标志物在DTC诊治中的作用已有了很大进展。以DTC中常见的遗传学事件BRAF突变为例,临床研究证实其与DTC的不良预后相关;如果BRAF突变与另一个新近报告的突变――TERT基因突变共存,则DTC患者的预后更差。那么,这些与预后相关的分子标志物能否参与鉴别TSH抑制治疗的获益人群,进而协助决策TSH抑制治疗的目标值和持续时间,是值得思考和研究的方向。

    其他

    除上述内容外,如何提高TSH抑制治疗的达标率、避免和解决TSH抑制治疗中出现的副作用等,也是对临床实践有重要意义的待解难点和研究热点。

    从束手无策到希望重燃

    碘抵抗性DTC的内科治疗

    碘抵抗性DTC的确切定义目前仍无定论,较一致的观点是有下列情况之一的DTC首次放射性碘(131I)治疗即表现不摄碘的转移病灶;既往虽然能够摄碘,但现已丧失摄碘能力的肿瘤病灶;肿瘤病灶中仅有一部分能够摄取131I尽管肿瘤病灶能够摄取131I,但仍持续进展;131I累积治疗剂量已超过600mCi,但DTC病灶仍未消失;无法手术治疗的进展期DTC

    治疗碘抵抗性DTC的多种尝试

    传统治疗(手术、131ITSH抑制治疗)往往不能很好控制碘抵抗性DTC进展,患者生存质量明显降低、甲状腺癌相关死亡增多。恢复131I摄取(诱导再分化)的药物一度被认为是改善疗效的希望所在,包括:维甲酸、视黄醛、罗格列酮和甲基化相关药物如罗米地辛(romidepsin)、伏立诺他(vorinostat)、五氮杂胞苷等。但临床观察发现,这类药物虽在一部分患者中发挥恢复131I摄取的作用,但并未达到减少肿瘤进展的最终目的,因此,这些药物已不再被推荐用于此疾病。不过,该方向并非不再存留任何前景,2013年,霍(Ho)等在《新英格兰医学杂志》(NEngl J Med)报告了小分子MEK抑制剂新药――司美替尼对碘抵抗性甲状腺癌的作用,其较之前的药物更显著地改善了病灶摄取131I的能力,长期疗效尚在观察总结中。

    1974年,美国食品药物管理局(FDA)批准了多柔比星可用于治疗转移性甲状腺癌。但该药在上皮细胞起源的甲状腺癌中,仅能使5%得到部分缓解(PR),因此远不能满足临床治疗碘抵抗性DTC的需求。

    曙光再现――靶向药物多靶点激酶抑制剂

    靶向药物是指通过与癌症发生、肿瘤生长所必需的特定分子靶点的作用来阻止癌细胞生长的一类新型治疗药物。

    根据靶点不同,靶向药物包括细胞生长因子及其受体抑制剂、多靶点激酶抑制剂、抗血管内皮生长因子受体(VEGFR)药物、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、DNA甲基化抑制剂、环氧化酶-2抑制剂、NF-κB路径靶向药物、细胞周期调控药物等多种类药物。随着对甲状腺癌分子机制、尤其是酪氨酸激酶通路异常激活研究的不断深入,越来越多的多靶点激酶抑制剂开展了治疗碘抵抗性甲状腺癌的临床研究,希望通过这些药物直接抑制肿瘤生长和(或)通过阻断肿瘤新生血管生成而间接抑制肿瘤生长等作用,稳定、延缓甚至逆转碘抵抗性甲状腺癌进展。

    注:血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)、干细胞因子(C-KIT

    在碘抵抗性DTC中开展临床试验的多靶点激酶抑制剂如表1所示。其中,索拉非尼和乐伐替尼已完成期临床研究。在前者的多中心、双盲、安慰剂对照期研究(DECISION)中,纳入417例患者,结果显示,治疗组与对照组中位无进展生存(PFS)期分别为10.8个月和5.8个月,部分缓解(PR)率或疾病稳定(SD)率分别为73%27%,无完全缓解(CR)病例。基于此项研究,FDA已批准索拉非尼400mg2/日口服可用于治疗局部复发或转移、碘抵抗性进展期DTC。乐伐替尼的多中心、双盲、安慰剂对照期临床研究(SELECT)结果更令人振奋。与安慰剂相比,乐伐替尼24mg1/日口服治疗碘抵抗性DTC的疗效显示出高度显著的统计学意义,治疗组与对照组中位PFS期分别为18.3个月和3.6个月,PR率或SD率分别为79%56%;治疗组中有4个病例表现CR,这是多靶点激酶抑制剂首次在碘抵抗性DTC中实现CR。因此,乐伐替尼有望成为治疗此疾病的有效武器,该药物正在接受美国、日本、欧洲卫生当局的上市审核。

    副作用是限制多靶点激酶抑制剂使用的原因之一。为数不少的患者在临床研究治疗过程中不能耐受药物的不良反应(如高血压、腹泻、体重下降、皮疹、乏力、中性粒细胞减少、心律失常等),需要减量甚至停药。未来,一方面应当看到此类药物带给碘抵抗性DTC患者的获益,另一方面也应当更多关注如何提高药物的安全性、发挥药物的最大效能。

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